【7.8.6.4】CD74
1. 靶点机制(图 5)
CD74属于跨膜糖蛋白，是主要组织相容性复合体(majorhistocompatibilitycomplex， MHC)II类分子伴侣，与抗原提呈相关。巨噬细胞迁移抑制因子(macrophage migration inhibitory factor，MIF)是 CD74 配体，与 CD74 结合后，可参与调控 B 细胞存活信号通 路。CD74 下游信号通路相关分子包括 Syk、PI3K、AKT 及 NF-κB，可通过调控 BCL2L1 活性影响细胞凋亡。CD74 表达于正常 B 细胞、单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞等免疫 细胞表面，并在 90%的非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤样本中呈高 表达。近期研究发现，CD74 亦表达于多种实体肿瘤中，包括胃肠道肿瘤、尿路上皮癌、 乳腺癌、口腔癌等。
2. 临床研究申报概况
抗 CD74 治疗最初在 B 细胞恶性肿瘤的临床前研究中显示了疗效。随后，人源化 CD74 单抗(hLL1，Miltazumab)被研发并在I、II期临床研究中评估了疗效及安全性。一项I 期剂量递增临床研究中，22 例经治的 B 细胞恶性肿瘤接受 Miltazumab 治疗，3 例患者观 察到剂量限制性毒性，常见不良反应为输注反应、贫血、白细胞减少、中性粒细胞减少和 血小板减少。共 8 例患者评估疾病稳定，未观察到客观反应。一项I期临床研究入组 25 例经治的多发性骨髓瘤患者，接受 Miltazumab 剂量递增治疗，5/19(26%)患者完成治疗且疾病稳定时间≥3 个月，未观察到客观反应。一线I/II期研究评估了 CD20 单抗 (Veltuzumab)联合 CD74 单抗(Miltazumab)联合治疗复发/难治性 B 细胞非霍奇金淋巴 瘤，中位治疗时间为 12 周，29%的患者完成 36 周治疗，客观有效率为 24%，中位反应持 续时间为 12 个月。3~4 度毒性包括白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血、输注反应、高 血糖、乏力和房性心动过速。
资料来源:Jordan T Noe, Robert A Mitchell. MIF-dependent control of tumor immunity[J]. Front Immunol,2020,25(11): 609948. Published 2020 November 25. DOI:10.3389/fimmu.2020.609948
目前，尚无较多临床研究聚焦于 CD74 靶点。BN301(STRO-001)是一种 CD74 抗体 偶联药物，该药物由人源化、非糖基化抗 CD74 IgG1 抗体和两个不可裂解的美登素药物 及连接子构成。一项评估 STRO-001 在难治或不耐受的 B 细胞恶性肿瘤(多发性骨髓瘤 和非霍奇金淋巴瘤)成年受试者中的安全性、耐受性和初步抗肿瘤活性的临床研究结果显 示，所有患者的初步临床获益/疾病控制率为 25%(4/16)，并且 STRO-001 耐受性良好，未 观察到眼部或神经病变毒性信号( https://doi.org/10.1182/blood-2020-139829 )。该研究继续 招募剂量递增的患者，目标是找到 2 期研究推荐剂量。国内一项拟评估 BN301 治疗晚期 B 细胞非霍奇金淋巴瘤患者的安全性和疗效的I/II期临床研究正在开展。
聚焦于 CD74 靶点的临床前研究也鲜有报道。STRO-001 在急性白血病中仍处于临床 前研究阶段，CD74 阳性急性白血病细胞系为白血病患者来源的 CD74 阳性细胞，该细胞 系构建的皮下移植瘤模型及 PDX 模型中均提示 STRO-001 在急性白血病治疗中的潜力 (PMID:36595452)。另外一项关于 STRO-001 临床前的研究表明，在人黑色素瘤细胞系 A- 375 和胰腺癌细胞系 Capan-1 构建的异种移植实体瘤中，Miltazumab 偶联拓扑异构酶 I (Topoisomerase I)抑制剂 SN-38 显示出治疗益处。这提示 CD74 是一些实体瘤异种移植中的潜在的治疗靶点，并且偶联 SN-38 的 ADC 在实体瘤中治疗反应优于阿霉素 ADC (PMID:23427296)。
3. 简评
CD74 作为潜在肿瘤治疗靶点被发现及研究已有超过 20 年时间，人源化抗 CD74 单 抗在血液系统肿瘤中亦开展了初期临床研究，但单药治疗的总体疗效有限，且药物相关血 液学毒性较为显著。通过联合给药，如与 CD20 单抗联合，可提高治疗有效性，但未能进 行进一步大样本临床研究。未来随着药物研发的推进，新型人源化抗体、ADC 药物的研 发、联合用药优化，或能够进一步改善抗 CD74 治疗的有效性及安全性。鉴于 CD74 在实 体肿瘤中也有相应表达，且 ADC 疗效在很大程度上受 CD74 表达的均匀性影响，其 ADC 在实体瘤中的临床前研究值得期待。
参考资料
- 《2022年度中国抗肿瘤新药临床研究评述》
