【5.1】药物设计学概述

该博文内容来自 复旦大学 陈凯先 老师的 《药物设计学》 课件。每张slide都很喜欢，在这里分享一下。

一、概述

1.1 创新药物发现—-从基因到药物

1.2 Drug R&D

1.3 Drug Design

1.4 药物设计内涵：药物研究模式的转变

1.5 药物设计外延：相关学科的进步

1.6 药物研究模式的转变

1.7 相关教程

• 计算机辅助药物设计导论
• 。。。

二、基本原理

2.1 受体理论（靶点学说）

靶点:药物发挥药效，需与机体内具有特定功能的生物大分子结合

一种有效的药物应符合以下两项要求:

1. 作用于靶点(与机体内的某一种或多种靶点发生相互作用)(药效学要求)
2. 暴露于靶点(药物到达靶点、达到适宜的浓度Cmax并维持足够的时间AUC)(药 代动力学要求)

药物靶点的分类:受体、酶、离子通道、细胞因子、核酸、脂质、糖蛋白…

2.2 药物-受体相互作用理论

药物-受体相互作用理论 —-锁钥原理，互补性

药物-受体相互作用理论 —诱导契合理论

药物-受体相互作用理论 —-分子识别

药物通过分子间作用力(可逆)与靶点相结合，某些药物可形成共价键(不可逆)

键合类型:

– 离子键
– 氢键
– 范德华力 
– 螯合作用 
– 电荷转移


- 偶极-偶极作用 
- 卤键
- 阳离子-π

- 共价键

结合动力学:kon/koff

2.3 小分子相似性 Similarity

• 定义:相似的化学结构具有相近或相关的活性
• 经典药物化学的基石:生物电子等排、药效团、肽拟似物、过渡态类似物、 酶自杀性底物、优势结构……

同一靶点含多个口袋与不同分子结合

GDP结合部位周围三种结合口袋

同一靶点的同一口袋与结构多样性的分子结合

2.4 小分子多样性

药物分子的多样性：

• 天然产物
• 新合成化合物
• 组合化学

药物靶点的多样性:

• 靶点类型的多样性
• 靶点结构的复杂性

多样性是药物化学与药物发现在化学方面所要解决的基本问题

三、先导化合物的发现途径

3.1 先导化合物发现的两条途径

筛选途径的药物发现

• 天然产物提取分离与结构鉴定
• 随机筛选/偶然发现
• 组合化学/高通量筛选/虚拟筛选

合理药物设计：

• 靶点学说
• 基于结构的药物设计(SBDD)
• 直接药物设计
• 间接药物设计
• 成药性设计: 靶点暴露(药代/药动要求):类药性，结构/性质的关系
• 基于片段的药物设计 ( FBDD)

3.2 靶点学说

• 药物与靶点相互作用
• 靶点的发现
• 靶点的验证
• 靶点结构的确证

3.3 基于结构的药物设计 Structure based drug design

3.4 先导化合物的成药性设计优化

3.5 基于片段的药物设计 Fragment Based Drug Design (FBDD)

FBDD protocol

A real-world evolvement of de novo drug design

通过FBDD发现的临床在研新药

3.5 假阳性问题

参考资料

• 复旦大学 陈凯先、付伟 老师的 《药物设计学》 课件