【1.7.4.2】CD47（integrin-associated protein, IAP）
一、CD47靶点介绍
CD47又称为整合素相关蛋白（integrin-associated protein, IAP），属于免疫球蛋白超家族，是一个拥有5个跨膜域的跨膜糖蛋白，广泛表达于几乎所有的正常细胞表面。目前已知的CD47的天然配体有三种：
- 整合素（integrin）
- 血小板反应蛋白-1（Thrombospondin-1，TSP-1）
- 信号调节蛋白α（Signal-regulatory proteinα，Sirpα）。
CD47与其配体主要参与细胞黏附、细胞迁移、吞噬功能，以及维持机体免疫稳态。
其中，Sirpα的表达局限于巨噬细胞、树突状细胞以及神经细胞表面。在免疫反应中，CD47主要通过与巨噬细胞表面的Sirpα结合，释放一个“别吃我”信号，从而保证正常细胞不被巨噬细胞“吃掉”。在这里，CD47扮演了一个“自我（self）”细胞的标记，而一些肿瘤细胞也会利用CD47/Sirpα信号通路，高表达CD47以实现免疫逃逸。
二、CD47靶点抑制剂的作用机制
针对CD47-SIRPα信号通路的疗法有多种作用机制，主要包括：
- 阻断CD47与SIRPα的结合，瓦解“别吃我”信号，促进吞噬细胞吞噬肿瘤细胞；
- CD47抗体可通过促进DC细胞对肿瘤细胞的吞噬作用，随后将抗原呈递给T细胞，刺激抗肿瘤适应性应答；
- CD47抗体通过NK细胞介导的ADCC和CDC作用杀伤肿瘤细胞；
- CD47抗体可激活肿瘤细胞凋亡途径，直接诱导肿瘤细胞凋亡。
三、CD47靶点适应症
CD47抗体可针对多种适应症，目前临床试验针对该靶点的适应症包括非霍奇金淋巴瘤（NHL）、急性髓性白血病（AML）等血液系统恶性肿瘤，以及结肠直肠癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和头颈癌等实体瘤。从目前数据来看，CD47靶点在高风险骨髓增生异常综合征表现出优异响应，但在非霍奇金淋巴瘤初步响应并不高，实体瘤(如非小、胃癌、头颈癌)早期响应不理想，头颈癌和胃癌早期响应在20%左右。头颈癌适应症，ALX148联合帕博利珠单抗，总体响应20%；胃癌适应症，ALX148联合曲妥珠单抗，总体响应21%。
四、CD47全球在研管线
CD47抗体疗法主要分为三个研究方向：单药、联用治疗性抗体药物以及联用T细胞检查点抑制剂。目前，全球超过30家公司正在开发针对CD47靶点的药物，具体涉及单抗、双抗、融合蛋白和小分子三类，其中有近20款已迈入临床研究阶段，暂无该靶点药物上市，最高开发阶段为临床III期。国外有Forty Seven、Celgene、Trillium、ALXOncology等，而国内除了天境生物，目前也有不少药企拿到了临床批件，如信达生物、恒瑞医药、宜明昂科、再鼎医药等等。
图表. 全球CD47在研管线（资料来源：clinical trials）
五、CD47抗体开发的挑战
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红细胞毒性：由于正常细胞（包括红细胞、T淋巴细胞等）也表达CD47，因此需要特别注意所开发的抗体是否会对正常细胞带来不利影响。如果抗体与红细胞结合，则可以通过两种途径引起红细胞破坏：一是通过抗体与不同红细胞结合而造成红细胞凝集，进而引起红细胞裂解；二是通过Fc介导的效应功能（ADCC/ADCP）引起NK/Mf细胞攻击红细胞。因此，如何避免与红细胞结合就成了CD47抗体药物开发的首要关注点。
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T淋巴细胞毒性：如果CD47抗体与T淋巴细胞CD47的某个表位结合，就有可能引起T细胞凋亡，如果开发的抗体药碰巧引起了T淋巴细胞凋亡，那么临床开发就不可能成功。
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IgG亚类的选择：CD47这个免疫检查点对应的免疫细胞是巨噬细胞，而激活这类细胞依赖于Fc-FcgR相互作用，仅仅阻断CD47-SIRPα相互作用是不足以激活巨噬细胞的，从这方面考虑，CD47抗体应该选择IgG1才能够激活巨噬细胞。然而由于CD47抗体多半能与红细胞结合（即使经过大量筛选，也很难排除与红细胞的结合，只能筛选结合相对较弱的抗体），如果选择IgG1，则会激活免疫细胞（Mf, NK）对红细胞进行攻击，所以为了避免由此而产生的红细胞毒性，只能选择IgG4，这样一来，抗肿瘤活性就大打折扣，单独用药的疗效十分有限，必须与其它具有ADCC/ADCP活性的抗体药联用才能达到预期效果。到目前为止，所有开发CD47抗体的公司，都选择了IgG4。
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临床前动物模型：在评估早期CD47项目时，动物模型的选取非常关键。数据显示人类CD47和SirpαNOD模型SIRPα的结合亲和力是和人SIRPα结合的约10倍，因此数据很难复制到人体临床试验。并且SirpαNOD是免疫缺陷小鼠，无法还原诸如ADCC等重要机制。理想的异种移植模型应该是SIRPα对CD47的亲和力低于NOD，但高于C57BL/6，BALB/c可能是这样的候选者。
参考资料
